来自中国南京医科大学的吴婷教授和肖明教授团队最新研究发现，水通道蛋白4依赖的胶质淋巴清除功能是运动延缓阿尔茨海默病小鼠病理进程具有时效性的决定性因素。
随着人口老龄化进程的加剧，阿尔茨海默病的发病率逐年增加，但目前尚缺乏有效的阿尔茨海默病治疗药物。因此，探索新型非药物治疗策略以加强阿尔茨海默病的早期预防显得尤为重要。已有研究表明，长期规律运动对阿尔茨海默病的防治具有时效性，但其机制尚不清楚。
近年来的研究发现脑内存在类淋巴系统——胶质淋巴系统，其具有清除脑内β淀粉样蛋白等毒性代谢大分子物质，维持脑内环境稳态的作用。吴婷等的前期研究已发现特异性表达于星形胶质血管旁突起上的水通道蛋白4是胶质淋巴清除的关键功能蛋白，具有延缓阿尔茨海默病模式动物病理进程的作用。
此次实验拟探索水通道蛋白4调控的胶质淋巴清除功能是否参与运动治疗阿尔茨海默病具有时效性这一机制。结果发现3月龄APP/PS1小鼠经2个月的自主运动干预后，其微血管旁水通道蛋白4的表达极性和胶质淋巴清除功能明显提高，脑内β淀粉样蛋白聚集及其级联病理损害显著减轻。然而，在水通道蛋白4极性和胶质淋巴转运功能已明显损伤的7月龄APP/PS1小鼠，给予自愿性运动干预并不能改善β淀粉样蛋白病理损害和认知功能障碍。另外，研究还发现与上述月龄的APP/PS1小鼠相比，水通道蛋白4基因敲除的APP/PS1小鼠表现出更严重的胶质淋巴功能损害、β淀粉样蛋白 斑块沉积和认知障碍，且运动干预对其没有显著作用。这进一步证实了水通道蛋白4胶质淋巴清除功能是运动延缓阿尔茨海默病发生的神经生物学基础。提示靶向星形胶质细胞水通道蛋白4是运动早期防治阿尔茨海默病的新靶点。
这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2022年9期。
文章摘要：长期规律运动已被证明可降低阿尔茨海默病的风险。作者前期研究已发现特异性表达于星形胶质血管旁突起上的水通道蛋白4是胶质淋巴清除的关键功能蛋白，具有延缓阿尔茨海默病进程的作用。但是水通道蛋白4调控的胶质淋巴清除功能是否参与运动治疗阿尔茨海默病具有时效性尚不可知。此次实验发现3月龄APP/PS1小鼠进行为期2个月的自主运动后，其大脑Aβ负荷、神经胶质激活、血管周围水通道蛋白4 错误定位、胶质淋巴运输损伤、突触蛋白丢失以及学习和记忆障碍均明显减轻；而水通道蛋白4极性和胶质淋巴转运功能已明显损伤的7月龄APP/PS1小鼠经2个月的自主运动后上述指标没有明显变化。与年龄匹配的APP/PS1相比，AQP4基因敲除的APP/PS1小鼠存在更严重的胶质淋巴功能损害、Aβ斑块沉积和认知障碍，且运动干预后无改善。提示水通道蛋白4胶质淋巴清除功能是运动延缓阿尔茨海默病发生的神经生物学基础。
文章关键词：阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；星形胶质细胞；水通道蛋白4；胶质淋巴系统；学习记忆；突触蛋白；转基因小鼠；自主运动
文章来源：Liu Y, Hu PP, Zhai S, Feng WX, Zhang R, Li Q, Marshall C, Xiao M, Wu T (2022) Aquaporin 4 deficiency eliminates the beneficial effects of voluntary exercise in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 17(9):2079-2088.